Pada malam 1 Julai, 1520, Cortés bersama askarnya cuba untuk lari dari ibu kota Tenochtitlán tetapi seorang wanita telah melihat mereka dan memberitahunya kepada pihak berkuasa. Ini telah mencetuskan peperangan yang sengit dan ramai askar Sepanyol terperangkap kerana sibuk mengangkut barangan emas yang berat. Cortés dibiarkan hidup sebab puak Mexica-Aztek mahu menjadikannya korban untuk dewa perang mereka iaitu Huitzilopochtli. Lebih 400 orang Sepanyol dan hampir 2,000 puak bersekutu Indian telah terbunuh. Tetapi Cortés, Alvarado dan perwiranya yang paling cekap berjaya melepaskan diri. Kumpulan wanita yang terlepas termasuklah penterjemahnya La Malinche, kekasih Alvarado dan dua anak perempuan Moctezuma. Kemenangan besar Aztek ini dikenali oleh orang Sepanyol sebagai "La Noche Triste", Malam Kesedihan.

Walaupun tewas, Cortés tidak berputus asa. Beliau telah mengarahkan pengepungan ibu kota ini. Sewaktu Tenochtitlán dikepung suatu wabak cacar pula berlaku. Hampir 40 peratus askar bersekutu Sepanyol berbangsa Indian telah mati akibat penyakit ini. Tetapi kesannya kepada masyarakat Tenochtitlán adalah lebih teruk lagi kerana selain daripada penyakit cacar, mereka berada dalam keadaan kebuluran. Cortés juga terpaksa mengarahkan askarnya untuk merobohkan setiap rumah dan bangunan kerana perwira Aztek menyerang mereka dari bahagian atap bangunan. Akhirnya kurang setahun selepas diusir dari ibu kota ini, seluruh Tenochtitlán telah musnah dan diantara 120,000 hingga 240,000 orang Aztek telah terkorban. Maharaja Aztek terakhir, Cuauhtémoc, menyerah kalah kepada Cortés pada 13 Ogos, 1521.

Cortés meletakkan kaki Cuauhtémoc ke bara api untuk mendapatkan kembali barangan emas yang hilang sewaktu La Noche Triste atau Malam Kesedihan. Namun kezaliman ini telah menghantui beliau. Beliau tidak sanggup memaafkan dirinya sendiri, dan memulakan expedisi merbahaya melalui Guatemala ke Honduras untuk menghukum seorang Sepanyol yang mengkhianatinya. Beliau juga telah menjadi gila dan menjatuhkan hukuman gantung kepada Cuauhtémoc walaupun diprotes oleh orangnya sendiri. Mungkin beliau tidak sampai hati melihat maharaja ini berjalan dengan kaki yang cacat.